The Current Development Status in Accelerator Preparation of Radionuclide 68Ge
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摘要:
目前，68Ga标记药物的PET显像应用呈现显著增长，这源于68Ge-68Ga发生器的普及、靶向药物的开发、标记程序的简单化以及68Ga标记药物的上市许可获批等有利因素。68Ga主要通过68Ge-68Ga发生器制备，母体核素68Ge的可得性和活度成为发生器制备的决定性因素。68Ge是加速器生产的人工放射性核素，其加速器制备技术对于推动PET显像药物的发展和应用具有重要意义。68Ge常用于设备的均一化校正和衰减校正，以确保PET图像的准确性和可靠性，68Ge校正源是PET和PET/CT设备质量控制中的关键部件。68Ge核素可通过回旋加速器照射金属镓靶，经核反应natGa(p,xn)68Ge或69Ga(p,2n)68Ge制备。本文对核素68Ge的性质、加速器制备现状进行总结，详细介绍加速器制备68Ge核素的关键技术和研究进展，以期为68Ge的制备研究提供借鉴与帮助。
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关键词:
- 68Ge /
- 制备工艺 /
- 加速器 /
- 68Ge/68Ga发生器
Abstract:In recent years, the PET imaging with 68Ga-labeled radiopharmaceuticals have grown significantly, which is driven by the popularity of 68Ge-68Ga generator, the development of targeted tracers, simple labeling procedures, and approval of 68Ga-labeled radiopharmaceuticals. Currently, 68Ga is mainly produced by 68Ge-68Ga generator. Therefore, the source and activity of parent nuclide 68Ge become the key factor in the 68Ge-68Ga generator preparation. 68Ge is an artificial radionuclide produced by accelerator, its accelerator preparation is of great significance for promoting the development and application of PET imaging drugs. 68Ge can be often used for the homogenization correction and attenuation correction of the equipment to ensure the accuracy and reliability of PET images, and 68Ge correction source is a key component in the quality control of PET and PET/CT. 68Ge can be prepared by irradiating metal gallium target via proton cyclotron through natGa(p,xn)68Ge or 69Ga(p,2n)68Ge nuclear reaction. This paper summarizes the properties and preparation of 68Ge and introduces the key technologies and research progress of the accelerator production of 68Ge in detail, hoping to provide reference and experience for the preparation of 68Ge and help realize the independent.
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Keywords:
- 68Ge /
- preparation process /
- accelerator /
- 68Ge-68Ga generator
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核素68Ge具有较长的半衰期（T1/2=270.93 d），可通过电子俘获衰变至68Ga，是68Ga的母体核素。68Ga作为一种正电子发射体（衰变方式为Eβ+=1.9 MeV, Eγ=0.511 MeV, Iβ+=89%, EC=11%），是正电子发射断层扫描（PET）显像设备中常规使用的诊断性放射性核素[1]。由于较短的半衰期(T1/2=67.7 min）和正电子发射的高分支比（Iβ+=89%），已被广泛应用于各种临床前和临床影像研究[2]。目前，三种68Ga标记的放射性示踪剂已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，分别为用于诊断前列腺癌（PC）的68Ga-PSMA-11、用于诊断神经内分泌肿瘤（NETs）的68Ga-DOTATATE和 68Ga-DOTATOC。其中，68Ga-DOTATATE对于NETs诊断的灵敏度和特异性可达90%以上，成为NETs临床影像诊断、定位和分期的“金标准”[3]。此外，68Ge校正源是PET/CT设备正常运行中必不可少的配置之一，通过系统均一性校正和衰减校正等应用，可以显著提高PET图像的准确性和可靠性，为临床诊断提供更加精准的信息支持[4]。核素68Ga主要通过68Ge-68Ga发生器制备，发生器的有效期接近一年。68Ge-68Ga发生器的商品化以及68Ga3+简便的分离方法使68Ga3+能够在PET诊断中广泛应用[5]。母体核素68Ge主要通过加速器诱发核反应natGa(p,xn)68Ge或核反应69Ga(p, 2n)68Ge获得[6]。68Ge的加速器制备工艺分为制靶工艺、辐照和分离纯化工艺三部分，本文将对这三部分进行总结，拟为今后68Ge的生产和制备提供参考。
1. 68Ge的性质
锗，原子序数32，属于VIB族。金属锗在400 ℃的空气中也能稳定，超过600 ℃开始缓慢氧化。锗溶于水，但水中热力学不稳定；锗易溶于稀硝酸和稀碱金属氢氧化物，主要形成+4价氧化态。另外因其金属性，锗易被王水、熔融碱金属和过氧化氢等氧化[7]。
核素68Ge，主要通过EC衰变为68Ga，衰变分支比为100%，衰变时发射9.209 keV和9.181 keV的X射线，衰变链示于图1。由于68Ge的半衰期较长，而68Ga的半衰期较短，使用68Ge-68Ga发生器便于68Ga放射性药物的制备和应用。可以作为68Ge-68Ga发生器的原料，生产放射性示踪核素68Ga[8]。
2. 68Ge的制备
核素68Ge主要通过加速器制备，可行的核反应路径有69Ga(p,2n)68Ge，natGa(p,xn)68Ge，natGe(p,xn)68Ge，69Ga(d,3n) 68Ge和66Zn(α,2n)68Ge，依据加速器粒子和靶材的不同而选择相应的核反应。根据Horiguchi 等对上述核反应激发函数和厚靶产额的研究，以 natGa(p,xn)68Ge和 natGe(p,pxn)68Ge 制备68Ge更加适宜[6]。但是通过natGe(p,pxn)68Ge核反应，68Ge产品中有大量的载体，比活度低，不利于68Ge-68Ga发生器的装配。因此，国际原子能机构(IAEA)推荐使用natGa(p,xn)68Ge核反应制备68Ge [9]，实际生产中也多用此核反应。下面将从制靶、辐照和分离纯化介绍加速器核素68Ge的制备工艺。
2.1 制靶工艺
在全球范围内，众多国家和实验室基于 natGa(p,xn)68Ge核反应生产68Ge核素[10]。其中，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室（LANL）、布鲁克海文国家实验室（BNL）、俄罗斯奥布宁斯克回旋加速器同位素生产公司（Cyclotron Co., Ltd, Obninsk）、南非国家加速器中心（LABS）可以进行68Ge的常规生产。具体来讲，俄罗斯和法国以Ga、Ni合金靶为靶材，68Ge产额达到9.2 μCi/µA·h；南非以铝盖封装Ga2O为靶，产额为15.1 μCi/µA·h。而美国LANL、BNL、南非LABS、哈萨克斯坦等则以铌封装纯镓制备密封靶，但是辐照条件有所不同：南非国家加速器中心（LABS）用36 MeV能量，
37000 µA·h束流积分的质子束进行辐照；美国LANL在60 MeV 125 µA辐照492 h；哈萨克斯坦辐照条件为30 MeV 40 µA，总束流积分14000 µA·h。总体来看，密封靶的产额处于12.1～16.2 μCi/(µA·h)水平，哈萨克斯坦的产额为23.9 μCi/(µA·h) ，LANL的产额则高达32 μCi/(µA·h)。虽然各个实验室采用的制靶方式不同，但68Ge的批生产能力达18.5～74 GBq（0.5～2 Ci），核素质量优良，核纯大于99.9%，镓等元素杂质含量较低。全球范围内68Ge的生产情况列于表1。表 1 全球范围内 68Ge 生产情况汇总Table 1. Status of 68Ge production in the world加速器地址 靶材 辐照参数 产品产量 Ep/MeV T/h I/μA P/mA·h A/GBq 产额/(μCi/μA·h) 俄罗斯奥布宁斯克回旋加速器同位素生产公司 Ga4Ni 23 120-240 N.A. N.A. N.A. N.A. 南非国家加速器中心LABS 5.2 g Nb封装4.0 g Ga 36 N.A. N.A. 37 16.6 12.1 Al 封装4.5 g Ga2O 2～34 N.A. 65 N.A. N.A. 15.1 美国布鲁克海文国家实验室 Nb封装81 g Ga 30 640 85 45-55 33-51 16.2 美国洛斯阿拉莫斯国家实验室 5 g Nb封装4 g Ga ～60 492 125 N.A. 70 32 哈萨克斯坦核物理研究所 Nb封装5 g Ga 30 N.A. 40 14 12.4 23.9 莫斯科核研究所 Ga 50～15 250 N.A. N.A. 18.5 N.A. 法国奥赛大学 钛托上镀3 mm Ga4Ni 20(19.5) 60 45 N.A. N.A. 9.2 注：N.A.表示文章未提及。 核素68Ge的加速器制备制靶方法主要有合金法、氧化物法和密封靶法，三种方法各有特点，适用于不同的场景。
2.1.1 合金法
合金法为最早使用的68Ge制备方法[11-12]。国内外报道的镓合金靶件，一般采用Ga∶Ni比例为4∶1或2∶1的合金。镓靶件的制备有电沉积和熔融两种方法[13- 14]，电沉积法获得的镀层结构致密，与靶片结合力较强，缺点是镓靶材含量较低。熔融法的原理是利用液压机将真空熔融的镓镍合金压制到靶片上，制备出镓含量较高的靶材，缺点是需要真空熔融，靶材和靶片结合力较差[15]。
原子高科股份有限公司采用电沉积法制备镓靶件以生产68Ge核素，用于制备68Ge校正源。制靶采用的方法为[14, 16]：以铜靶托为基底，温度80 ℃，电流密度20 mA/cm2，镀液组分包含0.1 mol/L盐酸和4∶1的Ga/ Ni混合溶液，在搅拌条件下制备出镓含量75%～80%的镓靶件（即Ga3Ni-Ga4Ni）；靶件表面镀镍以保护镓镍合金。经加速器辐照，镓靶件表面无明显变化，热实验产额达到11～17 mCi/(mA·h)，产量为30～120 mCi/批。
法国南特大学在ARRONAX高能粒子回旋加速器（70 MeV）使用串列靶的方式同时制备82Sr和68Ge核素[17]，其中68Ge采用合金法制备， 镓靶件采用电镀法，Ga3+和Ni2+为电镀液主要成分，选用导热性能和抗腐蚀性好的金靶托作为阴极，铂棒作为阳极，以恒电位仪 Metrohm 的 PGP 201 型辐射计电镀镓靶件，制得的镓镍合金的成分有Ga4Ni，Ga3Ni2 和Ga4Ni3三种。使用强度100 μA，能量21 MeV的质子束辐照靶件为厚度300 μm的Ga4Ni3合金靶100 h ，制得的68Ge产量为100 mCi，产额为10 μCi/(μA·h)。
美国威斯康星大学[18]则采用密封式的Ga3Ni合金制备68Ge，以金为靶托，电镀不同比例的Ga/Ni合金，并固体靶基础上增加了正面铌环和背面铌环，以后冷却的方式制备68Ge。电沉积6 d后，Ga/Ni合金镀层厚度为375 μm，质量密度为245.3 mg/cm2，镀层外观和扫描电镜测试表明Ga/Ni合金镀层的均匀性和光滑度均较好。电镀后的镓镍合金经过在400 ℃热冲击测试，光学显微镜下镓靶件无熔化现象，且表面完整，无明显变化。辐照实验表明，该镓靶件可承受20 μA以上的束流，随后采用DGA树脂分离，65Zn杂质小于0.1%，68Ge回收率大于75%。
合金法制靶技术成熟，工艺简单，但是靶材引入其他杂质（如Ni），而开放式的合金靶件会在打靶过程中较易形成68Ge放射性气溶胶，一方面会导致靶室、加速器大厅污染，影响68Ge核素的稳定生产，另一方面也存在较大的安全隐患。因此，需要对其进行优化，以获得安全、稳定、可批量化生产68Ge的制靶工艺。
2.1.2 氧化物法
国外采用了镓的不同形式氧化物来制靶如Ga2O和Ga2O3来制靶，Ga含量更高，同时理论产量更高。1981年，英国制备了Ga2O3靶[1]，但产额较低。2002年，南非Naidoo等[19]使用Ga2O制备68Ge，Ga2O制备方法为Ga2O3（1.874 g）和Ga（2.789 g）在60 ℃下加热，直到金属镓熔化；将此混合物在700 ℃下加热并混合均匀。采用冲模（高碳高铬刀具组加工）在523 MPa的真空条件下，单轴挤压上述混合物，制备出约4.5 g Ga2O。将Ga2O（直径20 mm，厚1 mm）封装在铝罐中，以冷焊工艺密封得到Ga2O靶。质子束轰击Ga2O靶 （能量窗口：2～34 MeV，电流65 µA），持续10～15 min。以浓硫酸溶靶，以AG1-X8树脂分离纯化，硝酸解吸，产额达到15.1 μCi/μA·h−1。
2006年，南非Aardaneh等报道利用Ga2O制备68Ge [20-21]。镓靶件为Ga2O圆片靶，密度为4.23 g/cm3，Ga2O采用Ga和Ga2O3混合加热制备，Ga2O靶利用冲模装置制备。为了检查Ga2O靶是否存在游离金属镓，将Ga2O靶置于约600 ℃的烘箱中加热5 min。经过加热除去在Ga2O靶表面以小液滴形式出现的金属镓。Ga2O靶可以在34 MeV，80 μA的质子束流条件辐照下长时间保持稳定，产额达到37 μCi/µA·h−1。
2.1.3 密封靶法
密封靶法选用的密封材料多为金属铌。镓性质较为活泼，作为液态金属对几乎所有的金属都有腐蚀性。而铌在400 ℃以内与镓无反应，但在400 ℃以上会与镓形成脆性较大、机械性能差的铌酸酯化合物。不过，金属铌的导热系数很低，仅为54 W/mK，约为铝的四分之一，需要关注靶材导热问题[22]。
美国布鲁克海文国家实验室（BNL）将Ga靶(4.0 g Ga)封装在Nb胶囊(5.2 g Nb)中[23]，用约45 MeV质子辐照镓靶件4周，68Ge的批产能为(16.6±1.3) GBq，产额为14.1 μCi/(µA·h)，对应理论厚靶产率的85%。在质子辐照过程中，同时会生成长半衰期杂质65Zn(T1/2 = 244 d)。当采用25 MeV的能量辐照铌镓密封靶时，68Ge/65Zn的产量比高达1.1，利用萃取分离方法可去除上述杂质，实现68Ge的分离纯化。
南非国家加速器中心（LABS）同样采用密封靶制备68Ge[24] ，使用两种规格的镓靶，靶厚度均为2.54 g/cm2，小靶的质量为8 g，直径为20 mm，铌壁厚0.3 mm，大靶的质量为32 g，直径为40 mm，铌壁厚0.5 mm。小靶托与水平束流固体靶站兼容，通常以90 μA的束流强度辐照。大靶托与垂直光束固体靶站兼容，可以承受250 μA的束流轰击，大靶托尺寸较大可提供更大的冷却表面积。在辐照过程中，快速流动的冷却水与密封靶材直接接触，完全包围靶体。另外，可根据需求对靶的厚度进行微调以更好地利用靶窗。
哈萨克斯坦国家核物理实验室与美国洛斯阿拉莫斯实验室（LANL）合作开展了68Ge生产的研究[25]。制作的铌镓密封靶是将天然Ga密封到铌外壳中，结构为直径20 mm的圆形靶面，采用双面水冷却，以90～100 µA束流强度和30 MeV质子束辐照生产68Ge。质子束以螺旋形的两个圆圈方位扫描靶表面以获得更均匀的辐射。此时，能量释放密度约为10 W/mm2，释放的热能接近铌镓密封靶的极限。由于该方法利用靶正面冷却，会导致束流能量降低至25～27 MeV，68Ge产量也会降低。
美国洛斯阿拉莫斯实验室（LANL）也报道了密封靶生产68Ge的方法[22]。采用两片直径为330 mm ，厚度为0.3 mm的铌盘制备铌镓密封靶，在圆周处使用真空电子束焊接技术，如图2所示。靶材选用纯度为99.99%天然液态金属镓，密封靶材为纯度为99.9%的铌。液态镓通过注镓孔注入铌胶囊中，铌胶囊靶增加了排气孔，以排出靶内空气。最后用真空电子束焊接密封注镓孔和排气孔，辐照7～15 d。
以色列SARAF实验室也采用了密封靶的形式制备68Ge[26]，靶托采用高强度、高导热率的金属合金，冷却则通过液态金属撞击射流实现。靶座由钛锆钼合金（TZM）制成，靶窗则由HAVAR制成，也使用SS316L膜进行了实验，具有500 ℃以上的抗拉强度。靶体与质子束流成45°角，以减少热通量并增加冷却面积。其中镓层的厚度不得小于质子的穿透范围，保护钛锆钼合金体以免受氢腐蚀，同时减小表面起泡的影响。由于30 MeV质子在镓中的穿透距离为(2.5±0.1) mm，当束流入射角为45°时，镓靶层厚度设置为1.9 mm。该方法采用液态金属冷却，对靶要求较高，较难实现；而且Havar膜的强度相对较低，会有爆膜的风险。68Ge的三种制靶方式均已有较多研究，特点对比列于表2。合金靶技术是早期的主要制靶技术，虽然靶材引入其他杂质，却仍具有易于制备的优势；但是辐照过程为开放式操作，可能产生68Ge 气溶胶。68Ge的氧化物靶存在产能不足的问题，仅适用于小规模核素制备研究；但靶材为固态，无其他元素杂质。68Ge密封靶是一种新型制靶方法，具有靶材装量大、辐照过程密闭可控等优势，但是该方法为国外技术机密，国内尚未开展研究。此外密封靶对靶系统要求较高，既需要较好的水冷或氦冷系统，又需要完善的制靶、装靶和传靶系统。
表 2 三种制靶方法对比Table 2. Comparison of three targetry methods对比 合金法 氧化物法 密封靶法 优势 制靶技术成熟，工艺简单。 靶材为固态，无其他元素杂质。 靶材装量大；辐照过程密闭可控。 劣势 靶材引入其他杂质；
辐照为开放式操作，易产生68Ge 气溶胶。氧化物靶制靶复杂；
产能不足，适用于小规模制备。液态镓腐蚀性强，靶易失效；
对靶系统要求较高。2.2 辐照
以镓（natGa、69Ga和71Ga）为靶材，生产68Ge的激发曲线示于图3 [13]。在30～50 MeV能量范围内，产额一般可达到10～30 μCi/(μA·h)，而在30 MeV以下，产额基本在10～20 μCi/(μA·h) [27]。
68Ge制备过程主要使用天然镓（natGa）作为靶材，主要核反应为natGa(p,xn)68Ge，根据图3所示的反应截面，反应在20 MeV时出现275 mb最大反应截面。在辐照过程中大部分杂质核素的最大反应截面在20～30 MeV之间，与68Ge的最佳能量类似，因此会产生较多的杂质。可能出现的副反应，主要包括种类列于表3[26, 28-30]。根据表3可知，主要杂质核素有69Ge、67Ga、68Ga、65Zn、66Ga、69mZn。69Ge通过副反应natGa(p,xn)69Ge产生，在 30 MeV时有最大反应截面200 mb；另一副反应natGa(p,pxn)67Ga会产生67Ga，反应截面20～30 MeV时呈逐渐增大趋势，在30 MeV时有最大值225 mb；副反应natGa(p,pxn)68Ga在20～30 MeV时有反应截面峰值（225 mb）；65Zn 则是通过natGa(p.x+n) 65Zn核反应生成，在20 MeV附近有50 mb的反应截面峰值；而69mZn 和66Ga对应的核反应 natGa(p,2pxn)69mZn、natGa(p,p+xn)66Ga在20～30 MeV时反应截面较小，仅为几mb。在产生的杂质中，66Ga、67Ga、68Ga、69Ge、69mZn半衰期较短，辐照后冷却月余基本衰变完全[31]；而65Zn的半衰期长达243.93 d，激发曲线又与68Ge类似，是68Ge制备过程中最主要的放射性杂质。65Zn会对分离过程产生较大影响，但是可以通过选取合适的分离纯化工艺将其去除。
表 3 natGa的主要核反应Table 3. The main nuclear reactions of natGa序号 核素 半衰期 核反应 1 68Ge 270.95 d 69Ga(p, 2n)69Ge 71Ga(p, 4n)69Ge 2 69Ge 39.05 h 69Ga(p, n)69Ge 71Ga(p, 3n)69Ge 3 66Ga 9.49 h 69Ga(p, p3n)66Ga 71Ga(p, p5n)66Ga 4 67Ga 3.26 d 69Ga(p, p2n)67Ga 71Ga(p, p4n)67Ga 5 68Ga 1.129 h 69Ga(p, pn)68Ga 71Ga(p, p3n)68Ga 6 65Zn 243.93 d 69Ga(p, 2p3n) 65Zn 69Ga(p, αn) 65Zn
71Ga(p, α3n) 65Zn7 69mZn 13.76 h 71Ga(p, 2pn)69mZn 69Ga(d, 2p)69mZn 辐照是发生核反应的过程，辐照方案关系辐照安全，同时直接影响产品质量和产品产额。辐照方案（包括靶件冷却方案）因制靶方式不同而异，同时也取决于加速器自身条件，包括最大质子能量、最大束流和辅助装置（红外测温等）。关于三种靶件的辐照，已有多种研究。
2.2.1 合金靶辐照
法国南特大学在ARRONAX加速器（最大质子能量70 MeV ，两条375 μA束流线）采用串列靶同时生产82Sr和68Ge。高能槽RbCl靶的质子能量40～70 MeV，经RbCl靶的束流衰减后，到达低能槽镓靶的能量约为15～30 MeV。由68Ge的激发曲线可知，20 MeV时有最大反应截面为550 mb[17]，因此串列靶中的低能槽成为生产68Ge的理想选择。
台湾原子能委员会核能研究所Ai-Ren Lo等[31]在 INER TR 30/15 紧凑型回旋加速器（最大质子能量 30 MeV）上进行辐照，选用 19 MeV能量，束流为 50～100 µA，轰击一定时间。辐照后，将靶件冷却一个月，以降低伴随同位素的活性。结果表明，三次辐照实验的平均产量为 7.06 µCi/(µA·h)/g （以69Ga计），与 LOCH 报告的 9.2 µCi/(µA·h)处于同一数量级。
美国威斯康星大学Nickles等[18]选用 GE PET trace 对电镓镍合金靶件进行辐照，以金靶托为基底，金靶托后面直接水冷。 辐照条件为16 MeV 40 μA，束流积分60 μA·h，68Ge产额为 43 kBq/(μA·h)。
2.2.2 氧化物靶辐照
与合金靶类似，在南非iThemba LABS的 66 MeV加速器生产68Ge采用串列靶同时生产82Sr和68Ge[20]。镓靶件选择镓的氧化物，质子束辐照条件为能量2～34 MeV，束流65 µA， 10～15 min。当以Ga2O为靶材时，在34 MeV高能质子束和80 µA束流的长时间照射下，68Ge产额为37 µCi/(μA·h)[21]。
2.2.3 密封靶辐照
美国LANL 实验室使用100 MeV 230 μA的 IPF[22, 32]，采用串联密封靶同时生产82Sr、68Ge。靶材安装在支架上，并固定在靶组件中，使靶材表面被 5 mm厚的冷却通道隔开，流过靶材表面的冷却水速度范围为 2 ～ 5 m/s，实现密封靶双面水冷效果。
在哈萨克斯坦INP 回旋加速器 （最大质子能量50 MeV，束流500 μA）上引入圆形电子束扫描以获得均匀的圆形靶辐照，使用30 MeV，30～80 μA束流辐照密封靶[25]。在电子束实验台上用红外温度计确定靶的局部温度，对传热进行分析和实验评估；实际中采用在密封靶背面水冷，辐照7～15 d，密封靶结构完整，未出现失效情况，其中冷却水压力5 bar，耗水量约4 L/min，冷却水流厚度0.5 mm，水温14 ℃。
与合金靶类似，在iThemba LABS 66 MeV质子加速器仍然采用串列靶辐照密封靶，高能槽通常生产22Na或82Sr，而低能槽通常生产68Ge [24]。低能槽能量通常在32～36 MeV之间，然而由于有"死层"(例如冷却水层、封装材料壁等)，实际低能槽窗口的上限能量在21～25.5 MeV之间。在辐照过程中，快速流动的冷却水与密封材料直接接触，并完全包围密封靶。
2.3 分离纯化工艺
68Ge的分离纯化有萃取、蒸馏和离子交换三种，下面将详细介绍这三种方法。
2.3.1 萃取法
萃取法是早前分离纯化68Ge的常用方法，其分离原理是利用溶质在两个互不相溶的液相中溶解度的差异而将液体混合物分离开来。萃取68Ge主要使用甲苯或CCl4为萃取剂，从水溶液中萃取68Ge。
美国布鲁克海文国家实验室（BNL）主要采用萃取法从辐照后的天然镓靶件中分离68Ge [23]，用4 mol/L盐酸和30%过氧化氢溶解靶件后，从靶件中将68Ge以GeCl4的形式提取出来。由于Ga溶解不完全，要进行5次萃取才能实现定量回收。合并上述萃取液，使用甲苯或四氯化碳/盐酸进行液/液溶剂萃取68Ge，同时从水相中提取65Zn和毫克级镓；最后使用0.1 mol/L盐酸从甲苯或四氯化碳中萃取68Ge。萃取法的回收率可达85%，核纯大于99%，68Ge的平均放射性浓度为92.96 mCi/mL。这种方法可以生产用于PET校准源的68Ge。 南非国家加速器中心（LABS）也报道了使用四氯化碳萃取法分离纯化68Ge的步骤[4]，以浓硫酸和30%的过氧化氢混合液溶解辐照后靶件至少4 h，以四氯化碳/盐酸体系中萃取纯化68Ge，再以0.05 mol/L 盐酸反萃取获得68Ge。
BNL还报道了甲苯萃取的分离方法[23]，在调节水相的酸度前，加入冷却的甲苯可降低挥发性GeCl4损失。其原理为甲苯的密度小于水，甲苯可形成覆盖水相的层，从而防止68Ge因挥发性而导致损失。利用浓硝酸调节pH后，使用甲苯萃取水相（V∶V=1∶5），搅拌混合物使各相沉降，可从萃取容器的底部除去含有65Zn和镓的水相。再用10 mol/L盐酸洗涤甲苯相，在弃去的水相或洗涤液中检测到的68Ge漏穿为0.1%。最后用0.1 mol/L盐酸将68Ge从有机相中反萃取两次，68Ge的浓度范围为0.37～2.22 GBq/mL（10～60 mCi/mL）。68Ge的回收率随反萃取时所用水相的体积而变化：当水相为有机相的30%时，回收率最高为99%；当水相为有机相体积的5%时，回收率最低为5%。
美国洛斯阿拉莫斯实验室（LANL）也采用四氯化碳萃取法分离纯化68Ge [33]。使用30 mol/L氢氟酸和浓硝酸作为溶靶液以使靶件缓慢溶解，加入18 mol/L浓硫酸并蒸发溶液以除去挥发性酸。随后用四氯化碳/盐酸萃取68Ge至有机相中，再用水反萃取68Ge。最后上柱分离阶段用氧化铝柱除去88Zr和铌：88Zr先被吸附在氧化铝柱上，再用盐酸/氢氟酸混酸洗脱90%的88Zr；铌以氢氧化物形式部分沉淀，需要过滤溶液；使用AG1-X8阴离子交换树脂柱以5 mol/L盐酸淋洗88Zr。
萃取法虽然可以有效地去除辐照产生的锌、镓等杂质，获得较高纯度的68Ge，但是采用四氯化碳或甲苯等有毒有机溶剂大规模生产出来的68Ge却不宜制造药物，原因是FDA在其《工业指南》（FDA，2003）中将四氯化碳列为Q3C 1类溶剂（已知可致癌且对人和环境有害的溶剂），将甲苯列为Q3C 2类溶剂（有动物致癌性的溶剂，按每日允许接触量计算的规定限度为899 ppm）。要制备出符合FDA标准的68Ge-68Ga发生器，需要使用无毒试剂且高分离产率的放射化学分离方法来生产68Ge核素。
2.3.2 柱分离法
柱分离法是一种广泛应用于化学和生物学领域的分离技术，其基本原理是利用混合物中各组分物理化学性质的差异，如吸附力、分子形状及大小、分子亲和力、分配系数等，使各组分在固定相和流动相之间进行不同的分配和移动速度，从而实现分离。68Ge分离纯化常用的分离柱列于表4，AG 1-X8的装载量和柱体积适中，对Zn离子有较好的分离作用；AG 50W-X8和Chelex 100最终均能只保留Co离子，区别在于Chelex 100能同时淋洗掉Ga、Ge，而AG 50W-X8能单独淋洗Ge；Sephadex G-25凝胶柱的装载量和柱体积均适中，可以实现Ge、Ga分离。以镓为靶件，溶靶后存在Ga元素杂质，使用Sephadex G-25凝胶柱单柱即可有效地分离纯化68Ge。单独的AG 1-X8和Chelex 100无法分离Ge、Ga，需要串联多柱分离纯化Ge；但是AG 1-X8和Chelex 100分别对Zn、Co有较好的分离效果。硅胶柱有独特的介孔结构（比表面积400 m2/g，平均粒径70 μm），研究表明Ge在硅胶柱上由于酸度不同而吸附量不同，据此可以分离Ge和其他元素杂质如Ga、Zn等，在实际中，分离效果较好的是硅胶柱和Sephadex G-25凝胶柱[34-35]。
表 4 不同离子交换树脂柱的对比Table 4. Comparison of different ion exchange resin columns序号 柱名称 成分 离子形式 作用 装载量/g 柱体积/mL 保留 淋洗 1 AG 1-X8 苯乙烯二乙烯苯共聚物-季铵盐 Cl− 低分子量的无机阴离子 1.5 3 Zn Ga、Ge、Co 2 AG 50W-X8 苯乙烯二乙烯苯共聚物-磺酸基 H+ 低分子量的阳离子 0.5 1 Co Ge 3 Chelex 100 苯乙烯、二乙烯苯共聚体 亚氨基二乙酸盐 螯合高价态金属离子 3.5 5 Co Ga、Ge 4 Sephadex G-25 羧丙基衍生物 交联葡聚糖 分子量大小层析 0.8 4 Ge、Co Ga 5 硅胶 SiO2 Cl− 特异性地吸附不同分子量、
极性官能团/ / Ge Zn、Ga 原子高科采用硅胶柱分离法进行68Ge的分离[14]，首先使用5%的HNO3煮沸2 h对柱体进行预处理，再用去离子水洗涤数次。然后使用9 mol/L的硫酸或10 mol/L的硝酸体系上柱，再用10 mol/L的硝酸溶液淋洗杂质。采用3 mol/L硝酸作为68Ge解吸液，然后加热除去解吸液中的硝酸，最后用0.1 mol/L的盐酸浸提7 d，68Ge的溶出率可达100%。
美国布鲁克海文国家实验室（BNL）主要采用Sephadex G-25 凝胶柱的柱分离[1]。使用4 mol/L盐酸和过氧化氢加热溶解辐照后的靶件，再将溶解后的靶材加入到0.25 mol/L柠檬酸钠的PBS溶液中，用氢氧化钠调节至pH=12.5。将上述溶液加入Sephadex G-25凝胶柱中，最后用3倍柱体积0.1 mol/L盐酸解吸68Ge。在后续研究中，使用Sephadex G-25凝胶柱前增加了AG1-X8树脂柱[21]，以提前去除65Zn杂质。经多次实验，最后选定了AG1-X8和Sephadex G-25柱组合柱分离法，使用该方法获得了2.5 Ci 68Ge，分离方案示于图4。
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图 4 改进后的AG1-X8/ Sephadex G-25分离方案Figure 4. Improved AG1-X8/ Sephadex G-25 separation scheme除此之外，BNL也开展了Chelex-100树脂、AG50树脂柱和Sephadex G-25凝胶柱组合分离的研究[36]，以更好地去除65Zn。同时分离纯化出65Zn，将其用于锌的代谢研究。
柱分离法是一种常用的分离纯化方法，其优点在于避免使用萃取法的有机溶剂，确保68Ge产品能用于药物和医疗等领域。柱分离法的装置并不复杂，操作也较为简单，易于实现自动化，因此该方法适宜在68Ge的规模化生产中使用。但是由于Ge和Ga的氯化物都易挥发，因此68Ge的自动化分离必须在全密闭体系下进行。
2.3.3 蒸馏法
蒸馏是一种热力学的分离工艺，其分离原理为利用混合液体或液-固体系中各组分沸点不同的特点，使低沸点组分蒸发、再冷凝，以分离整个组分。GeCl4和GaCl3都具有极高的挥发性[33]，GeCl4在常温下是一种无色的发烟液体，熔点−49.5 ℃，沸点82～84 ℃；GaCl3熔点77.9 ℃，沸点201.3 ℃。可采用蒸馏的方法，使68Ge从其他金属中分离出来。南非国家加速器中心（LABS）报道了以蒸馏法作为分离纯化方法[24, 37]，利用GeCl4的挥发性，将GeCl4收集到特定容器，可除去除镓外的大部分杂质，蒸馏分离示意图和实物图示于图5。
具体分离方法为：首先将辐照后镓靶切开，然后用加热的王水溶靶，以确保所有靶材均已溶解，且68Ge已挥发完全。再连接到含有1.0 mol/L NaOH和2 g Na2SO3的冷阱中，通过配备有调节器的真空隔膜泵（Stuart RE3022C）将挥发性物质转移至挥发性活度阱。然后将上述溶液加入预平衡的AG MP-1大孔阴离子交换树脂中，最后用0.1 mol/L盐酸解析68Ge。其中安全瓶用来防止非挥发性放射性物质从反应容器中溢出。
蒸馏法的优点在于不需要使用系统组分以外的其他溶剂，从而保证不会引入新的杂质。但缺点一是在蒸馏过程中使用设备较多，容易出现泄漏，进而导致68Ge损失并导致污染；二是影响蒸馏效率因素较多，如果水蒸气用量、温度控制不当或操作人员技能和经验不足，都会导致目标成分不能完全转化为目标产物，从而影响结果的准确性。上述三种分离纯化方法都有一定的应用，并且均取得了较好的效果，对比结果列于表5。其中，萃取法多数要用到有机溶剂如四氯化碳、甲苯等，溶剂残留不可避免，与FDA的要求不符，不利于后续68Ge-68Ga发生器的开发。蒸馏法和柱分离法均有较好的分离纯化效果，柱分离法的密闭性更好，可以减少68GeCl4的挥发，提高68Ge的回收率，同时也可以有效地减少因68Ge挥发对系统和环境的污染。因此，柱分离法是68Ge分离纯化研究和应用最多的方法。
表 5 三种分离纯化方法对比Table 5. Comparison of three separation and purification methods项目 萃取法 柱分离法 蒸馏法 工艺效率 >85%（多次萃取） >86% >88% 核素浓度/(Ci·L−1) 85～100 260 20～30 辐射防护水平 开放式操作，可能有气溶胶 可以实现密闭式操作 密闭式操作 产品质量水平 有机溶剂残留 质量较好 质量较好 自动化程度 较难自动化 可以自动化 可以自动化 3. 结论
近年来，国内外在核素68Ge的加速器制备技术方面虽然取得了显著进展，一方面，通过优化靶材制备工艺和加速器辐照方案，提高了68Ge的产额和产品纯度；另一方面，开发了自动化分离装置，提高了分离效率和可靠性。然而，当前技术仍面临一些挑战，如进一步提高68Ge的产额和纯度、降低生产成，以及实现大规模商业化生产等。未来，随着技术的不断进步和应用领域的不断拓展，核素68Ge的加速器制备技术有望在肿瘤早期诊断、精准治疗以及新药研发等方面发挥更加重要的作用。同时，实现68Ge的自主化生产和商业化应用也将是我国核医学领域的重要发展方向。
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图 4 改进后的AG1-X8/ Sephadex G-25分离方案
Figure 4. Improved AG1-X8/ Sephadex G-25 separation scheme
表 1 全球范围内 68Ge 生产情况汇总
Table 1 Status of 68Ge production in the world
加速器地址 靶材 辐照参数 产品产量 Ep/MeV T/h I/μA P/mA·h A/GBq 产额/(μCi/μA·h) 俄罗斯奥布宁斯克回旋加速器同位素生产公司 Ga4Ni 23 120-240 N.A. N.A. N.A. N.A. 南非国家加速器中心LABS 5.2 g Nb封装4.0 g Ga 36 N.A. N.A. 37 16.6 12.1 Al 封装4.5 g Ga2O 2～34 N.A. 65 N.A. N.A. 15.1 美国布鲁克海文国家实验室 Nb封装81 g Ga 30 640 85 45-55 33-51 16.2 美国洛斯阿拉莫斯国家实验室 5 g Nb封装4 g Ga ～60 492 125 N.A. 70 32 哈萨克斯坦核物理研究所 Nb封装5 g Ga 30 N.A. 40 14 12.4 23.9 莫斯科核研究所 Ga 50～15 250 N.A. N.A. 18.5 N.A. 法国奥赛大学 钛托上镀3 mm Ga4Ni 20(19.5) 60 45 N.A. N.A. 9.2 注：N.A.表示文章未提及。 
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表 2 三种制靶方法对比
Table 2 Comparison of three targetry methods
对比 合金法 氧化物法 密封靶法 优势 制靶技术成熟，工艺简单。 靶材为固态，无其他元素杂质。 靶材装量大；辐照过程密闭可控。 劣势 靶材引入其他杂质；
辐照为开放式操作，易产生68Ge 气溶胶。氧化物靶制靶复杂；
产能不足，适用于小规模制备。液态镓腐蚀性强，靶易失效；
对靶系统要求较高。
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表 3 natGa的主要核反应
Table 3 The main nuclear reactions of natGa
序号 核素 半衰期 核反应 1 68Ge 270.95 d 69Ga(p, 2n)69Ge 71Ga(p, 4n)69Ge 2 69Ge 39.05 h 69Ga(p, n)69Ge 71Ga(p, 3n)69Ge 3 66Ga 9.49 h 69Ga(p, p3n)66Ga 71Ga(p, p5n)66Ga 4 67Ga 3.26 d 69Ga(p, p2n)67Ga 71Ga(p, p4n)67Ga 5 68Ga 1.129 h 69Ga(p, pn)68Ga 71Ga(p, p3n)68Ga 6 65Zn 243.93 d 69Ga(p, 2p3n) 65Zn 69Ga(p, αn) 65Zn
71Ga(p, α3n) 65Zn7 69mZn 13.76 h 71Ga(p, 2pn)69mZn 69Ga(d, 2p)69mZn
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表 4 不同离子交换树脂柱的对比
Table 4 Comparison of different ion exchange resin columns
序号 柱名称 成分 离子形式 作用 装载量/g 柱体积/mL 保留 淋洗 1 AG 1-X8 苯乙烯二乙烯苯共聚物-季铵盐 Cl− 低分子量的无机阴离子 1.5 3 Zn Ga、Ge、Co 2 AG 50W-X8 苯乙烯二乙烯苯共聚物-磺酸基 H+ 低分子量的阳离子 0.5 1 Co Ge 3 Chelex 100 苯乙烯、二乙烯苯共聚体 亚氨基二乙酸盐 螯合高价态金属离子 3.5 5 Co Ga、Ge 4 Sephadex G-25 羧丙基衍生物 交联葡聚糖 分子量大小层析 0.8 4 Ge、Co Ga 5 硅胶 SiO2 Cl− 特异性地吸附不同分子量、
极性官能团/ / Ge Zn、Ga
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表 5 三种分离纯化方法对比
Table 5 Comparison of three separation and purification methods
项目 萃取法 柱分离法 蒸馏法 工艺效率 >85%（多次萃取） >86% >88% 核素浓度/(Ci·L−1) 85～100 260 20～30 辐射防护水平 开放式操作，可能有气溶胶 可以实现密闭式操作 密闭式操作 产品质量水平 有机溶剂残留 质量较好 质量较好 自动化程度 较难自动化 可以自动化 可以自动化
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